Behet's病:回顾 2018-10-15 04:06:08

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摘要Behet,疾病(BD)是一种多系统炎症性疾病,临床上以复发性口腔和生殖器溃疡,葡萄膜炎和结节性红斑为主,Behet,疾病是一种慢性病程,伴有不可预测的恶化和缓解,其频率和严重程度可能会随着时间Behet,这种疾病通常出现在年轻人身上,虽然已发生儿童期BD,但也有报道称该疾病可影响两性并具有世界范围的分布,尽管它在古丝绸之路的国家更为普遍BD的原因仍然未知尽管已经提出由遗传倾向的个体中的感染因子引发的自身免疫反应但BD的治疗是对症和经验性的,但通常特定于每个患者的临床特征大多数受影响的个体没有危及生命的疾病,虽然死亡率可能与血管 - 血栓形成和神经系统疾病有关DS:Behet,医院,疾病,生殖器,眼部,口腔(I)引言Behet,疾病(BD)是一种多系统炎症性疾病,临床上主要表现为复发性口腔和生殖器溃疡,葡萄膜炎和结节性红斑这种疾病往往会产生蜡症并且衰弱,恶化的频率和持续时间是不可预测的Behet,疾病是血管炎,影响不同类型,大小和局部化的血管由于Behet的病因,疾病未知,治疗往往是经验性的,通常包括全身性皮质类固醇和免疫抑制剂本综述详细介绍了目前对Behet病的认识 - 一种与口腔和许多其他器官系统相关的疾病

截至2004年7月,MEDLINE评论进行了计算机检索

所有参考文献参考文献中的所有参考文献(II)诊断标准1990年之前,诊断的五个不同标准o f Behet,有人提出疾病(梅森和巴恩斯,1969年; Behet,日本疾病研究委员会,1974年; O,ÄDuffy,1974; Dilsen等,1986)诊断标准的这种多样性限制了相关研究之间的比较和阻碍了合作研究现在,对来自7个国家的12个中心的914名患者的合作研究得出了Behet,疾病的国际认可诊断标准

Behet,疾病研究组,1990)商定的诊断标准要求在没有其他全身性疾病的情况下存在复发性口腔溃疡(一年三次)加上以下两种:复发性生殖器溃疡,眼部病变(葡萄膜炎或视网膜血管炎),皮肤病变(结节性红斑,假性毛囊炎,丘疹性脓疱病变或痤疮样结节),或积极的病变测试这组诊断标准使用更简单,并且与前人相比具有更好的辨别能力(表1)( III)流行病学BD的发病平均年龄最常见于第三个十年,尽管最终d时的年龄Iagnosis通常是在第四个十年(Bang等,1997a)两种性别都可能受到影响,尽管在世界不同地理区域的受影响患者的研究中已经描述了男性和女性的优势

在BD中观察到更高的BD患病率韩国成年女性(Bang等,1997a,2001),以色列犹太人(Krause等,1999,2001),新加坡(Tan等,1999),土耳其卡马斯村(Tuzun等,1996),西印度群岛(Lannuzel等,2002),西班牙(Gonzalez-Gay等,2000; Baixauli等,2001),以色列阿拉伯人(Krause等人,2001年),伦敦(Muhaya等人,2000年),日本(Muhaya等人,2000年),约旦(al Aboosi等人,1996年),伊朗和土耳其(Gurler)等,1997; Kaya等,2002),印度(Pande等,1995),黎巴嫩(Ghayad和Tohme,1995),沙特阿拉伯(al Dalaan等,1994)和科威特(Mousa等,1986)

表1 Behet,疾病的国际研究组标准(1990)Behet,疾病在世界范围内有分布(表2),尽管它在古代丝绸之路的国家(从​​地中海盆地到日本)的流行率较高,也许是因为一个尚未知的遗传决定因素是通过旧游牧部落迁移而传播的 各个国家Behet病的人口统计数据BD在土耳其最为常见,报告的流行率在伊斯坦布尔附近的9个村庄中为80 / 100,000,在卡马斯村为370 / 100,000(Tuzun等,1996),并且可能最不常见

美国,发病率约为1 / 300,000 /年(O'Duffy,1978)BD也被报道在许多国家,如以色列(患病率,120 / 100,000)(Jaber等,2002),日本(患病率,15 / 100,000)(Mizuki等,2000),德国(患病率,226 / 100,000)(Zouboulis等,1997),伊朗(患病率,167 / 100,000)(Davatchi等,1992),伊拉克(患病率,17 / 100,000) (Al Rawi和Neda,2003年)和西班牙(流行率,066 / 100,000)(Gonzalez-Gay等,2000)有趣的是,最近发现瓜德罗普岛非洲裔加勒比人口中BD的频率(法语)西印度群岛至少3 / 100,000(Lannuzel等,2002) - 比一些高加索人口(以及与前述人群无关的人群)的报告率更高丝绸之路)表3各个国家儿童期发病的Behet病的人口统计数据约2-3%的受影响个体患有儿童期发病的BD(通常在16岁之前被定义为最终BD)(Saylan等,1999)两性的儿童都可能受到影响,但很少有儿童和成人的比较研究报道BD年龄小于2岁的儿童BD(Kari等,2001),但大多数儿童之间存在临床特征

7岁和13岁(Kone-Paut等,1998,2002; Gul等,2000)(表3)儿童期BD可能比成年期疾病更容易出现模糊的家族模式(Treudler等,1999)(IV)临床特征Behet's疾病产生了广泛的临床特征,其特征在于:不可预测的恶化和缓解(表4)BD的临床表现可能显示地理变异例如,57-65%来自中东和土耳其的患者发生了轻微的反应(Ourler等,1997; Al Fahad和Al Araji, 1999; Krause等,1999),但西欧国家的频率较低(Davies等,1984; O'Duffy,1994)同样,胃肠疾病,约占三分之一的台湾患者和四分之一的患者

来自西班牙的患者很少发生在来自约旦,沙特阿拉伯和土耳其的患者(al Dalaan等,1994; al Aboosi等,1996; Gurler等,1997; Baixauli等,2001; Chen和Chang,2001)

儿童BD,神经和胃肠道疾病可能更通讯来自法国和沙特阿拉伯的患者,而皮肤病在土耳其更常发生(Kone-Paut等,1998)除住院部位外,患者的种族可能影响BD的临床特征眼部病变可能是土耳其人比德国患者更常见(Zouboulis等,1997),以色列阿拉伯患者可能患有更严重的眼部疾病(例如后葡萄膜炎),而不是来自同一地理区域的以色列犹太患者

此外,犹太人的疾病严重程度北非患者可能高于源自土耳其,伊朗或伊拉克的犹太患者(Krause等,2001)

这可能表明遗传因素比任何后天因素对病因和临床表现的影响更大

来自不同国家的BD报告表明怀孕对患者之间的BD过程有不同的影响,甚至在同一患者的不同怀孕期间也是如此(Bang等,1997b; Marsal等,1997; Uzun等,2003),口腔溃疡暴发频率和强度的增加是大多数在怀孕期间出现恶化的患者的主要特征(Uzun等,2003)(a)复发性口腔(口疮样)溃疡溃疡类似在所有被诊断患有Behct病的患者中发生复发性口疮性口炎(RAS)口腔溃疡是高达865%成人和BD患儿的初始临床特征在土耳其,38%的患者因复发性口疮性口炎而随访BD (Ekmekci等,2003)所有三种类型的RAS样溃疡(Porter等,1998)都可以在BD中出现,尽管轻微溃疡似乎是BD中最常见的表现(Whallett等,1999)

一项研究表明BD患者的主要RAS样溃疡可能比RAS更常见(Krause等,1999) BD的口腔溃疡具有与RAS相同的周期性并且可以影响任何口腔粘膜表面,尽管它们在软腭和咽部可能比在RAS中更常见(Main和Chamberlain,1992)

一些患者几乎连续发作口腔溃疡BD患者的其他家庭成员经常报告复发性口腔溃疡(Krause等,1999)如在RAS中,吸烟可降低BD的溃疡严重程度(Silveira和McGrath,1992; Ayata等,20 02; Kaklamani等,2003)表4 Behet病的主要临床特征(b)生殖器溃疡BD的生殖器溃疡最初表现为后来溃疡的丘疹或脓疱溃疡通常是疼痛的,表面的,界限分明的并且具有水肿边界和黄色纤维蛋白覆盖的基部溃疡可能会被硬化并且可能会被二次感染在男性中,溃疡通常局限于阴囊,阴茎,腹股沟区,耻骨和会阴

在女性中,vu lvae,主要和次要阴唇,子宫颈和阴道是最常受影响的部位溃疡通常在几周内愈合,伴有疤痕(Nazzaro,1966);阴道溃疡可引起膀胱或尿道瘘(Dunlop,1979)BD的阴道和外阴溃疡可导致排尿困难,性交困难,并可能阻碍行走(Kontogiannis和Powell,2000)生殖器溃疡很少是BD的初始表现不常见于口腔溃疡,虽然在儿童和成人中都有,但在后者中更为常见(Krause等,1999)在成人或BD患儿中偶尔会出现肛门周围溃疡(Kari等,2001) )(c)眼部疾病成人BD患者的眼部表现包括全葡萄膜炎,前葡萄膜炎,后葡萄膜炎,视神经乳头双侧肿胀,视网膜血管炎和双侧板层黄斑裂孔眼部受累通常是双侧的,尽管疾病的严重程度可能有所不同

眼睛的症状从严重的感觉和视力模糊到严重的疼痛和失明不等(Al Aboosi等,1996)眼部疾病是最重要的原因BD中的发病率,因为如果不治疗可能导致视力丧失约五年(Shimizu等,1979)失明是可能的大多数研究报告43%至65%BD患者的眼部疾病炎症性眼病发展至少三次BD口腔溃疡后数年(Imai,1971)然而,少数患者(73%;范围,05-125%),眼疾可以是最初的临床特征(Kim等,1994; Pande等,1995; Bang等,1997a; Gurler等,1997; Zouboulis等,1997; Krause等,Beith病占日本葡萄膜炎患者的20%(Mishima等,1979)主要是前葡萄膜炎的患者具有相对良好的视力预后

葡萄膜炎发病与所致并发症之间的时间与严重程度有关

炎症发作的频率和次数一般来说,男性患者的预后比女性差(Yazici等,1984a).HLA-B51的存在增加了对眼部疾病的易感性(Nishiyama等,2001)和因子V(FV)莱顿(Leiden)突变可能是眼病发展的另一个危险因素,特别是视网膜血管闭塞(Verity等,1999a)

(d)皮肤病变BD最常见的皮肤特征是丘疹脓疱病变,结节性红斑和结节性红斑

像疾病丘疹性脓疱性病变是皮肤不育性毛囊炎或红斑状基底上的痤疮样病变,最初表现为丘疹,并在24至48小时内演变为脓疱

这些病变通常同时出现,最常见于背部,面部和胸部的皮肤上脓疱性病变在组织病理学上由淋巴细胞性血管炎表征(Lakhanpal等,1988)BD中经常发生结节性红斑病变这些最常见于下肢(尽管它们可能发生在上肢)并且具有特征性通过疼痛的紫色结节(Saylan等,1999)结节被外周晕环绕,不溃疡,自发消退,留下色素沉着的区域通常,只有三到四个病灶,尽管它们可以更多 结节性红斑病变的组织病理学表现为局灶性小血管炎和血管周围淋巴细胞浸润,特别是涉及小静脉炎,有脂膜炎(Chun等,1989)其他皮肤病变,如坏死性毛囊炎和口疮,也可见于BD但在较小程度上,BD的皮肤受累显示出一些地理差异,从约旦和土耳其的35%到台湾的91%(al Aboosi等,1996; Eldem等,1998; Chen和Chang,2001)频率BD中的皮肤病变在成人和儿童中是相似的(Eldem等,1998; Kone-Paut等,1998)

丘疹脓疱病变的数量与患者的年龄,性别,疾病持续时间或发病年龄之间没有相关性

然而,在患有正性药物测试的BD患者中,丘疹 - 脓疱病变可能显着更有可能(Alpsoy等,1998)

在BD中对轻微皮肤创伤所观察到的非特异性活动过度反应被称为这种情况最初由Blobner在1937年描述,后来由Katzenellenbogen和Feuerman(1965)进行了评论

在一项积极的测试中,用无菌针头刺破皮肤,无论是否注射少量生理盐水,都会产生通常被红斑晕环绕的1至2毫米丘疹丘疹可保持不变或转变为1至5毫米的脓包针插入24小时后脓包变得突出,48小时后尺寸变得最大,并且在4-5天内消失细胞粘附分子与内皮细胞增殖的相互作用可能在BD患者的皮肤病变反应病变的形成中起重要作用(Inaloz等,2004).Pathergy发生频率存在地理差异在Behet's疾病中居住在古代丝绸路线区域的患者最高,并且在这些区域外急剧减少

这种现象通常是积极的当疾病发生时,BD的活跃期变为阴性或弱阳性(Fresko等,1993)BD中的pathergy反应阳性率在男性中高于女性BD的发病年龄不影响强度反应(Yazici等,1985)可能不是BD特异性的测试 - 事实上,它已在健康个体中观察到(Aral等,1986)

在不同的患者中,患者反应的强度可能不同时间,并且通常存在观察者和观察者之间的差异许多因素影响该测试的结果:针规,尖端的尖锐度,针刺入方向,原位注射或仅仅是没有注射的皮肤穿刺,数量皮肤穿刺,读取结果的延迟,积极反应的描述,以及最后在正面和负面结果之间划分界线的地方所有这些因素都可能影响到皮肤试验结果(Davatchi) et al,2003),并且由于pathergy测试没有标准化,因此不同组可以获得广泛的不同结果也许并不令人惊讶.Pathergy测试阳性与BD的变量关联及其在健康受试者中的发生阻止了它用作筛查试验(Yurdakul等,1988)检测异常炎症反应性的另一种更定量的方法是检查将尿酸单钠结晶注入前臂皮肤后的红斑

正常情况下,注射后24小时红斑最大

已经解决了48小时相比之下,BD的反应趋于持续48小时或更长时间在土耳其患者中,与其他风湿病相比,该检测对BD的敏感性为61%,BD为100%(Cakir等,1991)( e)神经系统参与BD的神经系统并发症主要涉及中枢神经系统(CNS),尽管很少有可能参与肌肉和周围神经中枢神经系统疾病是BD的潜在严重并发症,可能表现为假性脑肿瘤,脑干受累,神经精神症状和脑膜脑炎(Martini,1995)BD的CNS疾病可分为两类,即,实质和血管 中枢神经系统的任​​何区域都可能受到影响,但最常见的临床表现包括双侧锥体征,头痛,精神障碍(记忆缺陷,去抑制和冷漠),偏瘫(通常是单侧),括约肌功能障碍,脑干发现,以及pyramido-cerebellar syndrome(Akman-Demir等,1996)BD患者的神经系统疾病发病率存在相当大的差异(从22%到44%)(Main和Chamberlain,1992; al Dalaan等,1994; Gurler等) al,1997; Krause等,1998; Gonzalez-Gay等,2000; Chen和Chang,2001)头痛似乎是BD中神经系统疾病最常见的临床特征,影响多达47%的检查组(Krause等)患有BD的儿童可能比成人患有更大的倾向,患有显着的大脑受累的CNS疾病(头痛除外)(Krause等,1999)神经系统并发症在法国和沙特阿拉伯的儿科BD患者中比较常见

在t来自土耳其和伊朗的软管这些并发症包括脑膜炎,良性颅内高压,偏瘫或瘫痪,癫痫发作和周围神经病变(Kone-Paut等,1998)BD成人癫痫发作频率增加,是普遍存在的两倍

如癫痫中所见(Aykutlu等,2002)(f)血管疾病Behet's病引起慢性复发性全身性血管炎,涉及各种大小的动脉和静脉血管受累可能包括血栓性静脉炎,深静脉血栓形成和动脉阻塞性动脉瘤尤其是肺动脉,也可能发展(Yazici等,1998)全世界,BD中的血管受累是常见的,尽管频率存在一定的地理差异血管并发症在儿童中略为不常见(从105%到21%) )(Kone-Paut等,1998,2002; Krause等,1999)比成人(8%至265%)(al Dalaan等,1994; al Aboosi等,1996; Ourler等,1997; Kone-Paut等,1998; Krause等,1999) ,2001; Baixauli等,2001),虽然这种疾病在儿童中比在成人中更严重(Kone-Paut等,1998)静脉受累通常在最初出现BD后五年内出现(Koc等,1992) )确实可以是疾病的最初特征浅表和深静脉血栓形成是常见的特征,虽然栓塞是不常见的腿部复发性血栓性静脉炎可能导致淤滞性皮炎和溃疡(Koc等,1992)下腔静脉血栓形成Budd-Chiari综合征和BD患者的肝静脉预后不良(Bayraktar等,1997)动脉疾病不如BD的静脉并发症常见,但发病率较高

受影响最大的血管,按降序排列,是肺,股动脉,pop窝,锁骨下动脉和颈动脉动脉动脉受累易导致动脉瘤形成或动脉闭塞(g)肾脏疾病几种肾脏疾病与BD有关,可分为五组,即(1)肾小球肾炎(GN),(2)淀粉样变性,(3)肾血管受累,(4)间质性肾炎,以及(5)其他问题,如药物治疗并发症或生殖泌尿系统异常(Akpolat等,2002)肾脏问题的发生率从0%到55%不等

反映对一些报告患者的调查不充分和/或缺乏显示肾病的显着相关系统特征确实,在最近的一份报告中,BD最常见的肾脏问题是无症状性血尿和蛋白尿(Akpolat等,2002)(h)胃肠疾病胃肠疾病最常见于日本患者(50%至60%)(Shimizu等,1979),其次是来自英国(38%至50%)(Whallett等,1999; Kari等,2001),在土耳其BD患者中最少见(28%)(Ourler等,1997)粘膜溃疡是BD最常见的胃肠道(GI)特征(Krause等,1999)溃疡主要表现为发生在回盲区但可发生在整个胃肠道,包括食道(Jankowski等,1992)根据受累部位,溃疡可引起吞咽困难,腹痛,腹泻(偶尔血性),肠穿孔,和肛周瘘形成 患有BD的儿童比成人更容易出现非特异性胃肠道症状,这可能是受影响儿童腹痛和腹泻发生率较高的原因(Krause等,1999; Kone-Paut等,2002)(i) )心脏病瓣膜病(Chikamori等,1990),心肌梗塞和动脉瘤(Ioakimidis等,1993; Siepmann和Kirch,1997),心内血栓(Mogulkoc等,2000)和心内膜纤维化(Huong等,1997)已经在BD患者中观察到显着性,在50%和30%的BD患者中观察到二尖瓣脱垂和近端主动脉扩张(Morelli等,1997)(j)肌肉骨骼疾病存在相当大的差异(例如,检查患者组的15%至88%)BD中肌肉骨骼疾病的发病率(Pande等,1995; Zouboulis等,1997; Krause等,1999; Tan等,1999; Kaya等, 2002)关节痛或关节炎可能是05年BB的首次表现%至7%的患者(Gurler等,1997; Zouboulis等,1997)单关节炎是最常见的受累模式,尽管可发生不对称多关节炎膝关节是最常见的关节,尽管踝关节,手,腕和肘也可能受到影响BD的关节炎是通常是短暂的,持续两个月或更短时间长期关节炎是罕见的(Yurdakul等,1983)(k)Behet's疾病的其他临床特征淀粉样变性BD中的淀粉样变性很罕见,平均持续时间为34后死亡率为50%年(范围1至11)BD中的淀粉样变性可能与肾病综合征或显着蛋白尿相关外周和肺动脉受累和关节炎是BD中淀粉样变性的最强预测因子(Melikoglu等,2001)牙周病可能存在牙菌斑沉积增加与健康对照组相比,活动性BD患者的牙周指数得分更高,但对患者的易感性似乎没有明显增加

早期牙齿丢失据报道BD患者放线杆菌放线杆菌的循环抗体升高(Celenligil-Nazliel等,1999)复发性附睾 - 睾丸炎报告称BD中附睾炎的患病率为4%(al Dalaan等,1994) ),46%(Cho等,2003),5%(al Aboosi等,1996),123%(Kaklamani等,2000),和192%(Cetinel等,1998)附睾炎通常伴有多器官受累因此是严重BD的特征(Cho等,2003)Budd-Chiari综合征Budd-Chiari综合征(主要肝静脉突然闭塞)是BD罕见且严重的并发症尽管BD的死亡率较低超过10%(Orloff和Orloff,1999; Kural-Seyahi等,2003),BD患者Budd-Chiari综合征的发展与61%的死亡率相关(Orloff和Orloff,1999)(V)ETIOPATHOGENESIS BD的病因尚不清楚,但是似乎最有可能由遗传倾向的个体中的传染性或环境因素(可能是地理区域的地方)引发的自身免疫反应但是,如果BD具有自身免疫基础,则不寻常,因为没有女性优势,与其他没有关联自身免疫性疾病或HLA抗原通常与这种疾病相关(A1,B8,DR3,DR4),并且没有相关的特异性自身抗体然而,有BD的母亲的孩子中有新生儿BD的分散报道(Fam等,1981; Eglin) et al,1982),可能由尚未鉴定的抗体的经胎盘转移引起(a)建议的感染性病因早期研究从口腔溃疡中分离出可能的HSV-1(Kilbourne和Horsefall,1951)HSV-1 DNA已被鉴定BD患者的外周血淋巴细胞和单核细胞(Eglin等,1982;据报道,在BD患者的口腔溃疡中未检测到HSV-1 DNA(Bonass等,1986)和升高的HSV-1循环抗体

(Studd等,1991)肝炎病毒和Behet's之间的病因学联系疾病似乎不太可能,因为在BD患者中未观察到甲型肝炎病毒(HAV),乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)血清阳性率显着升高(Hamuryudan等,1995; Oguz等,1995; Aksu等,1999)有相当多的证据表明血链球菌可能在BD中具有一些病因学作用BD患者可能有较高的S数

 口腔中的血液(Isogai等,1990b),对该生物体的血清抗体升高(Lehner等,1991; Yokota等,1992),或者对S血病抗原的T细胞反应性比适当的对照受试者(Hirohata等)增加

al,1992)此外,在一些患有BD的患者中检测到血清抗体升高至S sanguis的罕见血清型(菌株113-20,114-23和118-1)(Yokota等,1992)BD患者可能对各种链球菌菌株有过敏反应但对其他细菌抗原没有过敏反应(Kaneko S等,1997)BD患者的链球菌抗原滴度水平高于对照组或与BD无关的葡萄膜炎患者(Namba等在临床表现BD之前,有人提出患者可能有感染病灶,如龋齿或扁桃体炎(Tsuchida等,1997)链球菌经常从这些传染病灶中分离出来,而链球菌抗原是有丝分裂原性的

对于患有BD的患者的淋巴细胞(Kaneko等,1985),拒绝治疗和链球菌抗原皮肤试验可以诱导先前稳定的BD患者的临床特征(Mizushima等,1988),并且可以在外科手术清洁之后抑制该病症

皮肤(Fresko等,1993)外周血单个核细胞体外产生炎性细胞因子(白细胞介素[IL] -1,IL-6,IL-8,干扰素γ和肿瘤坏死因子-α[TNF-α])在用链球菌相关抗原刺激后,BD患者的T淋巴细胞和T淋巴细胞增强(Hirohala等,1992; Kaneko F等,1997)此外,BD中的中性粒细胞活化似乎与口腔菌群中5种血液的比例相关(Isogai等,1990a)血清中IgA抗体水平升高至分枝杆菌65kDa热休克在BD患者中报道了HSP蛋白(HSP;与S sanguis菌株交叉阅读)(Lehner等,1991)

表达区HSP60的表达在BD的损伤部位上调,而链球菌HSP60的抗体表达上调

可能导致组织损伤(Ergun等,2001)因此有越来越多的数据支持BD可能具有细菌触发因素,但这种触发因素如何引发疾病目前尚不清楚(b)免疫病理方面BD的主要免疫学特征包括增加T细胞和B细胞对热休克蛋白(HSP)的反应,中性粒细胞活性的增加以及细胞因子水平的改变,尽管这些特征之间的相互关系尚不清楚热休克蛋白是ag在变性应激条件下,如感染,缺氧,创伤和有毒药物,清除其他细胞内蛋白质的内部细胞蛋白质(Lamb和Young,1990; Direskeneli和Saruhan-Direskeneli,2003)哺乳动物和微生物HSP之间存在显着的序列同源性例如,它们可能与单纯疱疹病毒和链球菌微生物共享抗原表位,这些病毒与BD的发病机制有关(Lehner,1997; Direskeneli)最近几项关于BD患者的研究表明,在外周血和受累组织中发现γδT细胞数量增加,在炎症部位观察到这些细胞的表型不同的亚组(Mizuki et,Mhisuki et al

,Saruhan-Direskeneli,2003)

另外,循环γδT细胞水平可能在活动性疾病中增加(Hasan等,1996)

这种γδT细胞存在于上皮表面,被认为可调节炎症和免疫过程

他们参与早期反应通过以非MHC限制的方式响应非肽抗原对抗微生物在人类中,主要的循环子集Vγ9Vδ2γδT细胞rec认识磷酸抗原和抗原烷基胺 - 这两者在细菌和哺乳动物代谢产物中都很丰富

这种γδT细胞亚群在细菌和病毒抗原的体外培养中都可以获得细胞毒性效应(Hasan等,1996)ActivatedγδT能够产生IFN-γ和TNF-α的细胞在BD患者的外周血中显着高于RAS患者和健康对照组(Freysdottir等,1999)

这种γδT细胞是在活动性BD期间外周血单核细胞群中扩增(Bank等,2003) 推动这种扩张的一种可能机制可能是对粘膜溃疡中存在的微生物产物的不适当反应(Bank等,2003)自从用分枝杆菌65-kDa HSP的肽和来自的同源人肽激活外周血单核细胞线粒体特异性刺激BD患者的T细胞γδ亚群,而不是仅复发口腔溃疡(而非BD)的患者,这种反应可能为BD的诊断检测提供依据(Hasan等,1995,1996)与T细胞研究类似,抗HSP60抗体也证实了交叉反应性在葡萄膜炎的BD患者血清中,抗链球菌和抗视网膜HSP60抗体均升高(Tanaka等,1999)

提示BD中嗜中性粒细胞和单核细胞活性可能增加(Mizushima,1986; Takeno等,1995)与适当的c相比,BD患者的中性粒细胞中超氧化物的产生增加这种增加似乎与HLA-B51的存在有关(Takeno等,1995)此外,BD期间中性粒细胞在攻击期间但不是在缓解期间的迁移增加(Carletto等,1997)

还发现单核细胞产生TNF-α,IL-6和中性粒细胞化学引诱物IL-8是升高的(Mege等,1993)

在BD中可发生IL-10的升高,以及IL-之间的相关性

已经观察到具有疾病活性的可溶性肿瘤坏死因子受体75(TNFR-75)水平,表明活动性疾病中的Th1型免疫应答(Turan等,1997)

然而,尽管注意到增强的IL-4,IL- 10,和IL-13的产生,一些研究还指出,与无活动的BD,复发性口疮性口炎和对照患者相比,活动性BD患者的IL-12产生较低,从而表明BD中的免疫系统可能具有不同细胞因子的特征

混合Th1 / Th2(Th0)细胞类型的生产概况(Raziuddin等al,1998; Aridogan等,2003)迄今为止,BD的免疫发病机制的体外和体内模型都不存在疾病可能开始于暴露于某些外部因素,如链球菌或疱疹病毒的抗原,这可能诱导γδT细胞增殖和激活随后,炎性细胞因子可以刺激中性粒细胞和单核细胞尚不知道局部口腔微生物环境的任何改变是否真正引发BD的免疫反应,或是否涉及另一个粘膜免疫缺陷(c)遗传方面遗传基础Behet病是由受影响个体的地理分布,观察到的与某些HLA单倍型的关联以及一些受影响个体的家族聚集所表明的

然而,Behet病的遗传不符合孟德尔模式HLA-B5和BD之间的关系已经在几项关于中东和地中海国家BD患者的研究中得到证实s(al Dalaan等,1994; Ghayad和Tohme,1995年; Pande等,1995; Davatchi等,1997; Krause等,1998; Al Fahad和Al Araji,1999),但这种HLA抗原与BD之间的关系在来自美国或英国的患者中并不显着(Bird Stewart,1986)HLA-B51,HLA-B5的裂解抗原之一,据报道,BD患者的发病率也有所增加,据报道土耳其为541%(Kaya等,2002),日本为57%(Mizuki等,1997),希腊为759%(Mizuki等,2002年),以色列犹太人中有704%,以色列阿拉伯患者中有762%(Krause等,2001)HLAB * 5101是正常人群和BD患者中最常检测到的B51等位基因

在B51阳性的BD患者中,日本家庭样本中的百分比和频率相同(Mizuki和Ohno,1996)在以色列,HLAB * 5101是62%HLA-B51阳性以色列BD患者和78例中的主要等位基因犹太BD患者的百分比(Paul等,2001)来自意大利和沙特阿拉伯的BD患者可能会增加HLAB * 5108等位基因(Mizuki等,2001a)发现土耳其和德国患者的患者和对照组中的亚组件均为HLA-B * 5101和B * 5108,尽管患病个体中HLA-B * 5108的频率略有增加(Kotter等,2001) 这些结果可能是由于不同种族群体中不同的HLA-B * 51等位基因分布所致,这意味着BD在亚洲和欧亚种群中传播,连同其关联等位基因HLA-B * 51,然后分化成亚种(Mizuki et al,2001a)有人提出HLA-B51的相关性可能与受影响的男性比女性患者更相关(Zouboulis等,1997; Choukri等,2001)

目前尚不清楚HLA-B51是否直接参与BD的发病机制或与其相关的仅仅是因为与附近基因的连锁不平衡(Mizuki等,1995) - 在没有HLA-B51等位基因的情况下BD仍然存在的知识所支持的概念(Mizuki和Ohno,1996)据报道,主要组织相容性复合体I类链相关基因A(MICA)等位基因与TNF等位基因(TNFFB * 2 Nco RFLP)和BD之间存在强关联(Mizuki等,1992; Verity等,1999b)

高度分歧的MHC I类链相关在I类MHC区域内鉴定出ed基因家族MIC,在迄今为止鉴定的5个MIC基因中,两个基因MICA和MICB是位于HLA-B和TNF基因之间的功能基因(Bahrain和Spies,1996; Groh等,1996)主要组织相容性复合物(MHC)I类链相关基因A(MIC-A)已被提议作为BD易感性的候选基因MIC-A位于HLA-B基因的46kb着丝粒上

6号染色体该基因主要在上皮细胞,成纤维细胞,内皮细胞和单核细胞中表达(Bahram等,1994; Zwirner等,1998).MICA基因产物的功能尚不清楚,但其氨基酸序列表明它可以结合肽或其他短配体并参与抗原呈递或T细胞识别(Bahram等,1994; Zwirner等,1998)与BD相关,MICA-A6等位基因与BD在以色列阿拉伯人之间的强关联,但不是以色列非德系犹太人,已经描述了患者(Cohen等,2002)更近期的证据表明MICA不是BD的独立易感基因HLA-B51被发现是最强烈的,主要是相关的标记物

约旦的BD患者和其他人通过与HLA-B51的连锁不平衡解释了患者组中MICA-A6,C1-4-1-217和C1-2-5-188的等位基因频率的显着增加(Mizuki等,2001b)

在三个不同的群体中也有描述(日本,希腊和意大利)(Mizuki等,2000),表明BD的致病基因是HLA-B51本身,但不太可能是位于HLA附近的其他基因 - B理论上可能的是,MICA的特定亚型可能与B51组合起作用以增加病症的风险或严重程度,因为MICA基因产物可能具有免疫调节功能并且预计与γδT细胞受体相互作用(Russell等)

al,2001)已报道BD和HLA-C基因座之间存在新的关联HLA-Cw * 1602等位基因在来自西班牙的125%患者中发现,而在任何对照中均未发现

尽管已知HLA-Cw * 1602作者认为,与HLA-B51处于连锁不平衡状态不太可能是他们的发现的解释,因为没有发现其他更常见的Cw等位基因的频率增加(Sanz等,1998)因子V Leiden突变,一个众所周知的活化蛋白C抗性的原因导致血栓形成的倾向引起了人们的兴趣,尤其是考虑到一些BD患者的血栓形成趋势,而Lesprit等人(1995)没有发现这种倾向的证据,Gul等人(1996)证明它存在BD和深静脉血栓形成患者中有38%,而没有这种并发症的患者为9%

另外,BD患有血栓性并发症的患者分别为60%和38%,而没有血栓形成的患者为18%和0%,这一突变,分别来自土耳其(Oner等,1998)和沙特阿拉伯(Mammo等,1997),这些研究还强调其他尚未发现的因素对于观察到的血栓并发症增加很重要( VI)管理EMENT BD的治疗是对症和经验性的,但通常特定于每个患者的临床特征治疗通常是多学科的,需要口腔医学,皮肤病学,眼科学和其他专家之间的密切合作 男性患者和早发性疾病患者通常需要比其他受影响的个体更积极的治疗(Imai等,1997; Yazici和Ozyazgan,1999)

对BD治疗的对照研究很少,并且因为BD有这样的变量临床表现和疗程,可能很难评估任何一种疗法的疗效(Yazici和Barnes,1991)大多数相关研究都集中在眼部炎症,粘膜皮肤表现和关节炎作为终点,血管和神经系统表现很少足够频繁地纳入统计分析然而,最近在开发用于评估治疗反应的临床评分系统方面取得了进展(Bhakta等,1999)

表5总结了治疗BD的治疗方法BD治疗由于病情的罕见性和异质性,相关病因和发病机制的不确定性,仍然不能令人满意他缺乏来自良好对照临床试验的数据特别是,血管和神经系统受累等严重表现的管理仍然完全是经验性的

现在迫切需要确定新疗法如IFN-α的确切有益效果,抗TNFα药物和新型免疫抑制剂如他克莫司和霉酚酸酯以方法学方式进行(VII)预防Behet's疾病是一种慢性过程,伴有不可预测的恶化和缓解,其频率和严重程度可能会随着时间的推移而减少

在第一个五年后改善或稳定病程第四个十年后,临床严重程度降低,临床并发症通常在较长的时间间隔内复发(Bardak,1999)因此,一旦最初的侮辱减少,BD患者的预后通常是有利的( Yazici,2002)然而,中枢神经系统受累和主要血管疾病是例外,sinc它们的发病可能发生在疾病进程的5 - 10年(Kural-Seyahi等,2003)通过标准化死亡率(SMR)测量的死亡率也随着时间的推移而显着降低(Kural-Seyahi等) al,2003)发病年龄似乎确实是一个预后因素,患者在25岁之前早发,预后比40岁以后发病的患者更差(Yazici等,1984b)近期研究侧重于人口统计学特征和预后男性性别和发病初期年龄与该疾病的更严重表现有关,包括血管性血栓形成,眼部,胃肠或中枢神经系统表现(Demiroglu和Dundar,1997; Bang等,2003; Kural-Seyahi等,2003)表5针对Behet病的疗法尽管如此,患者之间存在相当大的差异虽然BD在某些患者中表现为惰性,其中粘膜皮肤表现占主导地位,其他患者有严重的并发症,如葡萄膜炎和血管闭塞性疾病,可导致显着的发病率(Koc等,1992)发病率高;眼睛和神经系统受累可能导致严重残疾,并可能大大降低生活质量或许乐观地说,BD导致失明的人数可能会下降(Yazici,2002)98%的BD患者发现死亡率( Kural-Seyahi等,2003),主要是由于主要血管疾病,神经系统受累和穿孔性肠溃疡(Yazici等,1996; Kural-Seyahi等,2003)血管受累可能是BD死亡的主要原因( Kural-Seyahi等,2003)BD中的死亡率在年轻男性中特别增加(Yazici等,1996; Kural-Seyahi等,2003)治疗最终延长BD患者生命的数据缺乏,并且肿瘤性疾病,如据报道,治疗发病率与BD同时发生

肿瘤性疾病可能包括实体瘤和血液学或淋巴恶性肿瘤治疗相关的疾病可能包括手术发病率和放射治疗相关发病率(Cengiz等,2001)HLA-B51阳性一般不能确定预后和对治疗的反应来自土耳其和英国的比较研究发现HLA-B51等位基因的存在与疾病的临床严重程度之间没有关联(Demiroglu和Dundar,1997) 在过去的二十年中,BD的眼科和粘膜皮肤病变的治疗取得了相当大的进展

不幸的是,对于血管血栓形成和神经系统病变,BD的死亡率主要与之相关(Yazici,2002)(VIII)结论Behet病仍然是一种难以捉摸的疾病,具有不同的临床表现和不明的病因,缺乏任何特定的治疗Behet's疾病因此仍然是许多专科临床医生的重大挑战但是,鉴于建立了明确的诊断临床标准,它现在应该可以比以前更加关注这一潜在严重疾病的原因和治疗特别是,似乎需要利用全球公认的临床标准开发临床和DNA数据库(以及该方法)测试方法)更清楚地审查BD的微生物关联并进行良好的有组织的抗菌药物和免疫活性药物的随机对照试验通过这样的工作,应该可以更清楚地确定病因,从而更有效地治疗和预防BD致谢特别感谢沙特阿拉伯武装部队医疗服务和文化局办公室在伦敦赞助Al Otaibi博士于2004年3月16日收到; 2004年8月1日接受参考文献Akman-Demir G,Baykan-Kurt B,Serdaroglu P,Gurvit H,Yurdakul S,Yazici H,等(1996)Behet syndrome中神经系统受累的七年随访Arch Neural 53:691 -694 Akoglu TF,Direskeneli H,Yazici H,Lawrence R(1990)TNF,可溶性IL-2R和可溶性CD-8在Behet's disease J Rheumatol 17:1107-1108 Akpolat T,Akkoyunlu M,Akpolat I,Dilek M,Odabas AR,Ozen S(2002)Renal Behet's disease:累积分析Semin Arthritis Rheum 31:317-337 Aksu K,Kabasakal Y,Sayiner A,Keser G,Oksel F,Bilgic A,et al(1999)Prevalences of hepatitis A, Behet病风湿病学中的B,C和E病毒(牛津)38:1279-1281 Aktulga E,Altac M,Muftuoglu A,Ozyazgan Y,Pazarli H,Tuzun Y,et al(1980)Behet's disease中秋水仙碱的双盲研究Haematologica 65:399-402 Akyol M,Dogan S,Kaptanoglu 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